La malattia di Kawasaki è una vasculite febbrile acuta che di solito colpisce i bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni, e la cui fisiopatologia è poco conosciuta. In assenza di trattamento si complica con anomalie delle arterie coronariche in oltre il 20% dei pazienti ed è la principale causa di cardiopatia acquisita nei paesi ad alto reddito.
La diagnosi si basa principalmente sui criteri clinici delineati più di 50 anni fa, che combinano la febbre persistente per più di 5 giorni con almeno quattro dei seguenti cinque criteri: congiuntivite non purulenta, linfoadenopatia cervicale, rash cutaneo, labbra eritematose e screpolate e infiammazione di mani e piedi. Tuttavia, sono state descritte forme incomplete e numerosi altri sintomi che rendono la diagnosi della malattia di Kawasaki ancora difficile. Le linee guida 2017 dell'American Heart Association (AHA) sulla malattia di Kawasaki hanno elencato altri 21 risultati clinici che interessano sette sistemi di organi principali e che non sono stati descritti nella definizione originale del caso della malattia di Kawasaki, e anche il rischio di aneurismi delle arterie coronarie varia tra le diverse popolazioni di pazienti. L’obiettivo di questo studio è stato quello di utilizzare un approccio guidato dai dati per identificare sottogruppi clinici.
I 1016 pazienti presi in esame sono stati raggruppati sulla base di 14 variabili, tra cui l'età all'esordio, i risultati di dieci test di laboratorio, il giorno di malattia alla prima visita, i risultati di laboratorio, giorno di malattia alla prima infusione di immunoglobuline per via endovenosa e misure ecocardiografiche normalizzate dei diametri delle arterie coronariche alla diagnosi. Sono state inoltre analizzate la stagionalità e l'incidenza della malattia di Kawasaki dal 2002 al 2019 per sottogruppo. Per esplorare le basi biologiche dei sottogruppi identificati, è stata eseguito l'analisi di abbondanza differenziale sui dati proteomici di 6481 proteine provenienti da 32 pazienti con malattia di Kawasaki e 24 bambini sani.
Lo studio ha identificato quattro cluster di pazienti con caratteristiche cliniche, risposta al trattamento e distinti esiti della malattia, e l'esistenza di tali sottogruppi è stata supportata da evidenze proteomiche e dall'evidenza epidemiologica.
I 4 sottogruppi identificati avevano le seguenti caratteristiche: (1) coinvolgimento epatobiliare con livelli elevati di alanina transaminasi, gamma-glutamil-transferasi e bilirubina totale, aneurisma coronarico più basso ma tassi di resistenza alle immunoglobuline per via endovenosa più elevati (n=157). (2) conta dei neutrofili in banda più alta e tasso di shock da malattia di Kawasaki (n=231); (3) linfoadenopatia cervicale con elevati marcatori di infiammazione (velocità di sedimentazione degli eritrociti, proteina C reattiva, globuli bianchi e piastrine) e con i più bassi punteggi Z di emoglobina aggiustati per l'età (n=315); e (4) giovane età all'esordio con i più alti valori di aneurisma coronarico ma con tassi di resistenza alle immunoglobuline per via endovenosa più bassi (n=313). I sottogruppi avevano traiettorie stagionali e di incidenza distinte. Inoltre, i sottogruppi condividevano 211 proteine ad abbondanza differenziale, mentre molte proteine erano esclusive per un sottogruppo.
La proposta consequenziale a questo studio è un modello di malattia di Kawasaki che coinvolge un'intricata interazione tra suscettibilità genetica e fattori scatenanti ambientali, che portano a una comune malattia di Kawasaki che varia nei diversi pazienti e si traduce in sottogruppi clinici distinti, con conseguenze rilevanti sia sulla gestione clinica di questi pazienti sia sulla progettazione e interpretazione di future ricerche su questa malattia.
Pier Luigi Tucci
Subgroups of children with Kawasaki disease: a data-driven cluster analysis
Hao Wang, et al.