A livello globale, la malattia diarroica è la terza causa di morte tra i bambini di età inferiore ai 5 anni. Ogni anno si verificano circa 1,7 miliardi di casi di diarrea infantile, che provocano oltre 500.000 decessi, di cui oltre il 99% nei Paesi a basso e medio reddito (LMIC), in particolare nell'Africa sub-sahariana e nell'Asia meridionale. La resistenza antimicrobica (AMR) è una delle dieci principali minacce globali per la salute e lo sviluppo elencate dall'OMS, aggravata dall'uso improprio ed eccessivo di antibiotici.
Sebbene le linee guida dell'OMS stabiliscono che solo la dissenteria dovrebbe essere trattata con antibiotici, molti episodi di diarrea non dissenterica sono trattati empiricamente, specialmente nei paesi a basse risorse, dove di media i bambini di età inferiore ai 5 anni hanno circa due episodi di diarrea all'anno. L’inefficacia del trattamento antibiotico negli episodi virali porta inutilmente a una pressione di selezione antibiotica su agenti patogeni batterici ospiti asintomatici, contribuendo in misura incerta alla resistenza antibiotica. La resistenza antimicrobica è una delle dieci principali minacce globali per la salute e lo sviluppo elencate dall'OMS, aggravata dall'uso improprio ed eccessivo di antibiotici.
Le strategie per prevenire l'insorgere della malattia che eliminerebbe la necessità di trattamento potrebbero essere più efficaci nel ridurre l'uso di antibiotici, poiché sono molte le barriere che impediscono di prevenire l'uso inutile di antibiotici una volta che un bambino è malato: questo è particolarmente vero per gli episodi di diarrea in cui gli antibiotici sono indicati come per la shigellosi e la campilobatteriosi. La resistenza ai fluorochinoloni e ai macrolidi è particolarmente preoccupante per queste malattie, il che rende più urgente la necessità di interventi preventivi.
Uno studio, basato sui dati del Global Enteric Multicenter Study, ha stimato che per ogni caso trattato in modo appropriato, circa 12,6 casi di diarrea ricevono impropriamente antibiotici nell'Asia meridionale e nell'Africa sub-sahariana, una situazione che potrebbe essere sostanzialmente mitigata dai vaccini.
E’ al riguardo importante riconoscere e comprendere la complessità delle malattie diarroiche, comprese le interazioni tra diversi agenti patogeni e i loro potenziali effetti sinergici sulla progressione della diarrea e sull'evoluzione degli agenti patogeni. Sebbene negli ultimi due decenni sia stata registrata una costante diminuzione del peso delle malattie diarroiche tra i bambini di età inferiore ai 5 anni, l'aumento globale senza precedenti dei casi di colera e dei decessi dal 2021 è allarmante.
Oltre ai vaccini contro i rotavirus, gli unici vaccini contro la diarrea ad essere stati introdotti nei programmi nazionali di immunizzazione in molti paesi, ci sono anche diversi vaccini enterici in fase di sviluppo, e anche per questi una componente importante della loro valorizzazione è l'entità dell'uso di antibiotici che questi vaccini potrebbero evitare, come più volte sottolinea l’OMS.
Partendo da studi precedenti che avevano evidenziato un effetto relativamente limitato sull'uso totale di antibiotici e sull'esposizione agli antibiotici da parte di patogeni enterici esterni dei vaccini contro la Shigella, questo studio ha l'obiettivo di quantificare e confrontare l'impatto atteso dei vaccini enterici sull'uso degli antibiotici in nove scenari di vaccinazione (tra cui sei vaccini singoli e tre vaccini combinati), sulla loro quantità globale e sull'esposizione agli antibiotici di agenti patogeni esterni. Per ogni scenario vaccinale sono stati selezionati in modo casuale gli episodi di diarrea specifici per l'agente patogeno da prevenire in base all'efficacia del vaccino specificato e sono state stimato le differenze assolute e relative nell'incidenza dell'uso di antibiotici tra gli scenari con e senza vaccino.
Sono stati modellati gli impatti dei vaccini (in fase di sviluppo) contro Shigella, Escherichia coli enterotossico (ETEC), norovirus, Campylobacter, rotavirus e adenovirus. Questi patogeni sono tra le principali cause di diarrea tra i bambini in contesti a basse risorse e sono bersaglio di vaccini esistenti (rotavirus) o in fase di sviluppo. Somo anche stati valutati vaccini virali combinati (norovirus-rotavirus e adenovirus-norovirus-rotavirus) per patogeni che hanno una distribuzione della malattia per età simile e che potrebbero essere coformulati, e un vaccino batterico combinato (Shigella-ETEC), che è in fase di sviluppo.
Nei 1119 bambini controllati, ci sono stati 3029 (135,3 cicli per 100 bambini-anno) episodi di diarrea trattati con antibiotici. Sulla base dei risultati simulati, il vaccino contro la Shigella causerebbe le maggiori riduzioni, rispetto agli altri vaccini a singolo patogeno, delle somministrazioni di antibiotici per la diarrea per tutte le cause (riduzione relativa del 6,1%; -8,2 somministrazioni per 100 anni-bambino), le somministrazioni di antibiotici in generale (riduzione relativa dell'1,0%; -8,2 somministrazioni per 100 anni-bambino) e l'esposizione agli antibiotici per i patogeni di riserva (riduzione relativa dell'1-,%; -15,0 anni-bambino). Il vaccino adenovirus-norovirus-rotavirus causerebbe le maggiori riduzioni nell'uso di antibiotici (12,2 somministrazioni per 100 anni-bambino) rispetto agli altri vaccini combinati. Tuttavia, gli effetti previsti del vaccino sull'uso di antibiotici nel 2021 erano inferiori del 45,74% rispetto a quelli stimati nel 2009-12, tenendo conto delle riduzioni dell'incidenza della diarrea nell'ultimo decennio.
In conclusione i vaccini per gli agenti patogeni enterici potrebbero comportare fino a 8-12 cicli di antibiotici evitati per 100 bambini vaccinati all'anno. Sebbene si preveda che il numero assoluto di utilizzi di antibiotici evitati sia considerevole se i vaccini enterici raggiungono una copertura del 100%, anche i vaccini combinati avrebbero un impatto realisticamente modesto sull'uso totale di antibiotici, data la frequenza della malattia e del trattamento nei bambini di età inferiore ai 5 anni in contesti a basse risorse.
Nell'interpretare questi risultati è necessario tenere conto di diverse avvertenze metodologiche, quali le inevitabili incertezze riguardo alle ipotesi sui programmi di dosaggio e sull'efficacia dei vaccini non ancora in uso, l'uso di antibiotici stimato estrapolando la prevalenza tra i campioni clinici confermati in laboratorio e gli scenari di simulazione ipotizzando una copertura vaccinale completa, il che potrebbe portare a una sovrastima dell'impatto dei vaccini., e da ultimo la necessità di dati di sorveglianza più aggiornati per indagare le tendenze e i modelli delle cause delle malattie diarroiche, soprattutto dopo la pandemia COVID-19.
Nonostante questi limiti metodologici, i risultati forniscono un'importante valutazione quantitativa del valore dei vaccini per la diarrea nel ridurre l'uso di antibiotici, in particolare l'uso inappropriato per gli episodi di diarrea virale. Una migliore comprensione della complessità delle malattie diarroiche aiuterebbe anche a informare la progettazione dei vaccini e l'aggiornamento delle politiche di vaccinazione, soprattutto in contesti a basse risorse, per ridurre il carico di malattie diarroiche e combattere l'emergere della resistenza antimicrobica.
Inoltre, questi risultati suggeriscono che anche altri interventi per prevenire la diarrea, compresi quelli per l'acqua, i servizi igienici e l'igiene, potrebbero essere importanti per ridurre l'impatto dell'uso di antibiotici correlato alla diarrea e la resistenza antimicrobica associata, perché potrebbero prevenire la diarrea dovuta a più agenti patogeni, allo stesso modo come lo studio ha evidenziato che la prevenzione di più agenti patogeni contemporaneamente è importante per l'impatto del vaccino (cioè, sono necessari vaccini combinati che prevengono più agenti patogeni per avere un impatto sostanziale). E per concludere un recente studio di modellizzazione ha rilevato che gli interventi su acqua, servizi igienici e igiene dovrebbero avere un impatto leggermente maggiore sulla mortalità legata alla resistenza antimicrobica nei Paesi meno sviluppati rispetto all'accesso universale ai vaccini pediatrici.
Pier Luigi Tucci
The impact of vaccines for diarrhoea on antibiotic use among children in five low-resource settings: a comparative simulation study
Elizabeth T Rogawski McQuade, et al.
https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(24)00378-4/fulltext