PREVENZIONE ALTERNATIVA NELLA INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE IN BAMBINI E ADOLESCENTI.
AAVV for the International Maternal Pediatric and Adolescent AIDS Clinical Trial Group (IMPAACT) and the Tuberculosis Trial Consortium(TBTC), JAMA Pediatr. 12 /01/2015
Obiettivo
valutare la sicurezza e l’efficacia di una profilassi combinata della durata di 3 mesi (isoniazide e rifapentina). Studio clinico randomizzato multicentrico in aperto di non inferiorità, nei confronti della tradizionale profilassi con isoniazide per 9 mesi .
Metodo
| Popolazione |
soggetti fra 2 e 17 anni con i requisiti per il trattamento di infezione tubercolare latente, raccolti in 29 studi effettuati in Canada, Stati Uniti, Brasile, Hong Kong (Cina) e Spagna. |
| Intervento | 1 dose alla settimana per 3 mesi (totale di 12 dosi) di Rifapentina + Isoniazide somministrate con supervisione da parte di una figura sanitaria professionale. La profilassi è stata considerata completata nel caso di assunzione di almeno 11 dosi. |
| Controllo | 1 dose al giorno per 9 mesi (totale 270 dosi) di Isoniazide somministrata senza supervisione, ma con controlli mensili. La profilassi è stata considerata completata nel caso di assunzione di almeno 240 dosi |
| Outcome/Esiti | Obiettivo primario: confrontare la sicurezza dei due trattamenti preventivi. Obiettivo secondario: valutazione di non-inferiorità della profilassi combinata rispetto a quella con solo Isoniazide. Sono stati confrontati i tassi di interruzione del trattamento avvenuti a causa di eventi avversi, tossicità di grado da 1 a 4 e morte per qualsiasi causa. La diagnosi di malattia tubercolare entro i 33 mesi dall’arruolamento è stata la principale misura per testare l’efficacia del trattamento. |
| Tempo | Arruolamento dall’11 giugno 2001 al 17 dicembre 2010.Follow-up fino al 5 settembre 2013 |
Risultati principali
Sono stati arruolati 1058 soggetti, di cui 905 sono stati ritenuti eleggibili per valutare l’efficacia, 1032 sono stati ritenuti eleggibili per valutare la sicurezza. Per quanto riguarda l’efficacia del trattamento, dei 471 randomizzati nel gruppo terapia combinata, 415 (88,1%) hanno completato il trattamento, contro 351 (80,9%) dei 434 del gruppo che hanno assunto solo Isoniazide (P = 0.003). Non è stata rilevata tubercolosi nel gruppo che ha assunto doppia terapia, mentre sono stati diagnosticati 3 casi nel gruppo trattato solo con Isoniazide. L’intervallo di confidenza 95% per la differenza di percentuali di interruzioni nei due bracci, attribuite a evento avverso, è risultato compreso fra -2.6 e 0.1, quindi nel range di equivalenza stabilito a priori. Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento, dei i 539 randomizzati nel gruppo doppia terapia, 3 (0,6%) hanno presentato eventi avversi di grado 3 contro 1 (0,2%) dei 493 del gruppo trattato solo con Isoniazide. Nei due bracci non si è verificata alcuna epatotossicità, nessun evento avverso di grado 4 o decesso attribuibile alla terapia. La differenza di efficacia della profilassi nei due bracci risulta inferiore allo 0,75 %, margine stabilito come criterio di non-inferiorità di efficacia. Gli eventuali eventi avversi sono stati ricercati fino a 60 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose. Il follow-up per l’eventuale evoluzione in TBC è stato valutato da specialisti indipendenti ogni 3 mesi fino a 21 mesi dopo l’arruolamento, in seguito ogni 6 mesi fino ai 33 mesi. Né l’età né il sesso hanno contribuito alla differenza riscontrata.
Conclusioni
Per la prevenzione di tubercolosi, il trattamento per tre mesi con profilassi combinata, somministrata con diretta osservazione in bambini e adolescenti affetti da infezione tubercolare latente, è risultato efficace tanto quanto il trattamento per 9 mesi solo con Isoniazide somministrata senza supervisione. Il gruppo con somministrazione di doppia terapia ha presentato un più alto indice di completamento della cura e si è dimostrato sicuro.
Altri studi sull’argomento
Ayieko e al. con uno studio di metanalisi hanno rilevato che la profilassi con Isoniazide riduce del 59% il rischio di sviluppare tubercolosi in soggetti di 15 anni o più giovani. È stata rilevata necessità di ulteriori studi in bambini inferiori ai 2 anni e in quelli affetti da infezione HIV ( Ayieko J et al. Efficacy of isoniazid prophylactic therapy in prevention of tuberculosis in children: a meta-analysis. BMC Infect Dis 2014;20;14:91).
Pina et al. hanno dimostrato l’equivalenza costo-beneficio per la prevenzione di tubercolosi tra terapia con Isoniazide somministrata per 6 mesi o per 9 mesi (Pina JM et al. Is isoniazid for 6 months more cost-effective than isoniazid for 9 months? Int J Tuberc Lung Dis 2012;16:768-73)
Sterling e al. hanno riscontrato più frequenti reazioni avverse, in particolare forme simil-influenzali, nella profilassi combinata Isoniazide/Rifapentina rispetto a quella con solo Isoniazide (Sterling TR et al. Flu-like and Other Systemic Drug Reactions Among Persons Receiving Weekly Rifapentine Plus Isoniazid or Daily Isoniazid for Treatment of Latent Tuberculosis Infection in the PREVENT Tuberculosis Study. Clin Infect Dis. 2015 22. pii: civ323. [Epub ahead of print]
Una revisione della Cochrane Infectious Diseases Group (Surendra et al. The Cochrane Collaboration, 15 Mag 2013) ha valutato RCT (MEDLINE, EMBASE, LILACS e altri database) relativi ad adulti e bambini con tubercolosi latente HIV negativi trattati con sola rifampicina, o rifamicina in combinazione o meno con INH, paragonati al trattamento con sola INH per 6 o 9 mesi. Sono stati inclusi 10 studi per un totale di 10717 soggetti (adulti e bambini) con un follow up tra 2 e 5 anni. La profilassi con la sola rifampicina per più brevi periodi non ha dimostrato una più alta frequenza di TBC attiva rispetto alla sola INH per più lungo tempo. Il completamento della profilassi è probabilmente più alto e gli eventi avversi meno frequenti con il trattamento più breve a base di Rifampicina. La combinazione di Rifampicina e INH non offre vantaggi rispetto alla più lunga profilassi con sola INH. La combinazione di Rifampicina con Pirazinamide è associata a una maggior frequenza di eventi avversi. La somministrazione settimanale di Rifapentina e INH ha prodotto un maggior completamento della profilassi, una minor tossicità epatica, ma è più probabile la sua interruzione dovuta a eventi avversi.
Cosa aggiunge questo studio
Conferma l’efficacia della profilassi con solo isoniazide per 9 mesi. Evidenzia altresì che una profilassi più breve e più controllabile (isoniazide e rifapentina per 3 mesi) ottiene gli stessi risultati ma migliora la compliance.
Commento
Validità interna
Disegno dello studio: I criteri di inclusione, di esclusione e i tempi sono stati ben delineati (si tratta di 29 studi in contemporanea presso 5 regioni diverse del mondo). Un bias di selezione potrebbe derivare dal fatto che il reclutamento è cambiato in corso d’opera (con valide motivazioni). Anche per l’analisi statistica gli autori hanno stabilito chiaramente e a priori i cut-off per la sicurezza e per la non inferiorità
Trasferibilità
Popolazione studiata: sovrapponibile alla nostra. L’accertamento da noi viene però effettuato quasi solamente attraverso il dipartimento di prevenzione. In Italia la Rifapentina non è reperibile, oltre che difficilmente dosabile nel bambino e soprattutto non è pensabile la somministrazione della profilassi con la supervisione di personale sanitario
A cura del Gruppo di lettura ACP Milano:
V. Casotti, R. Cazzaniga, G.P. Del Bono, M. Gozzi, A. Lazzerotti, G. Lietti, L. Martelli, M.L. Melzi, A. Pirola, F. Ragazzon, C. Ronconi, E. Sala, F. Sala, M.T. Tartero, F. Zanetto.
