Revisione sistematica e meta-analisi della rete
L’emicrania è uno dei disturbi neurologici più comuni nei bambini e negli adolescenti, con una prevalenza del 7,7% che aumenta con l’età, dal 3% nei bambini piccoli (da 3 a 7 anni) all’8% e al 23% negli adolescenti (da 11 a ≥15 anni). La prevalenza è leggermente più alta nei ragazzi rispetto alle ragazze prima della pubertà, ma l’incidenza e la prevalenza dell’emicrania aumentano più rapidamente nelle ragazze rispetto ai ragazzi e l’emicrania è più diffusa nelle ragazze dopo 11 anni di età. Sappiamo che l’emicrania è una delle principali cause di disabilità in tutte le fasce d’età, determinando un funzionamento compromesso a scuola, in famiglia e nelle attività extracurriculari e sociali, alla pari con altre malattie croniche pediatriche.
Le opzioni terapeutiche per bambini e adolescenti sono state ampiamente basate su studi sugli adulti. Mentre la Food and Drug Administration americana ha approvato singoli triptani e prodotti combinati per l’emicrania adolescenziale, interventi farmacologici sono spesso usati off-label nella pratica clinica. Di norma l’intervento di prima linea per l’emicrania pediatrica acuta prevede un trattamento precoce con un farmaco antinfiammatorio non steroideo. L’uso o l’aggiunta di un triptano è spesso preso in considerazione, nonostante la bassa efficacia rispetto al placebo negli studi pediatrici. Inoltre, i trattamenti ritenuti efficaci negli adulti e adattati per l’uso nei bambini potrebbero non essere efficaci, così come nello studio CHAMP (Childhood and Teenent Migraine Prevention) il confronto tra topiramato, amitriptilina e placebo non ha mostrato alcun effetto specifico sulla frequenza dell’emicrania. Inoltre, l’analisi degli eventi avversi ha indicato che il profilo rischio-beneficio di amitriptilina e topiramato nella prevenzione dell’emicrania pediatrica è sfavorevole.
Non sono inoltre di aiuto le meta analisi precedenti, in quanto non sono state in grado di offrire una gerarchia dei trattamenti disponibili in quanto i farmaci non sono stati confrontati direttamente. Per questi motivi in questo studio è stata condotta una meta-analisi di rete (NMA) per confrontare sistematicamente e classificare i farmaci riguardanti l’accettabilità, la sicurezza e l’efficacia nel trattamento profilattico dell’emicrania nei bambini e negli adolescenti, ipotizzando che, rispetto alle metodologie precedenti, l’uso di approcci di rete potrebbe consentire in modo univoco l’integrazione di più confronti diretti e indiretti tra trattamenti di farmaci e generare conclusioni più forti in merito alla classifica tra i farmaci per sicurezza, accettabilità ed efficacia.
23 studi (2217 pazienti) erano eleggibili per l’inclusione. I trattamenti farmacologici profilattici includevano antiepilettici, antidepressivi, calcio-antagonisti, agenti antiipertensivi e integratori alimentari.
Le possibili limitazioni potenziali dell’efficacia della NMA sono: la maggior parte delle sostanze (7 su 12) testate in meno di 100 pazienti (possibile effetto di piccolo studio: studi più piccoli mostrano effetti di trattamento diversi, spesso più grandi, rispetto a quelli più grandi), una sostanziale eterogeneità nella efficacia NMA di questo studio (la varietà dei dosaggi, la durata eterogenea del trattamento,…..)., solo il 50% degli studi inclusi ha riferito di abbandoni a causa di effetti avversi e il modo in cui tali effetti sono stati ampiamente variati. Da non sottovalutare inoltre che i bambini piccoli potrebbero avere difficoltà a distinguere tra un attacco di emicrania e un periodo di mal di testa di tipo tensivo, influenzando gravemente gli end point primari e secondari di vari studi.
A breve termine (<5 mesi), il propranololo e il topiramato sono risultati significativamente più efficaci del placebo. Tuttavia, gli intervalli di predizione del 95% per questi farmaci contenevano l’effetto nullo. Non sono stati riscontrati effetti significativi a lungo termine per la profilassi dell’emicrania rispetto al placebo per qualsiasi intervento.
Poiché gli effetti specifici dei farmaci sono associati alla dimensione dell’effetto placebo, la mancanza di efficacia dei farmaci in questa NMA potrebbe essere dovuta a un effetto placebo relativamente elevato nei bambini. In effetti, ci sono prove indirette che l’effetto placebo è più pronunciato nei bambini e negli adolescenti che negli adulti. Ad esempio nello studio CHAMP il 61% dei bambini nel gruppo placebo ha soddisfatto il criterio di risposta (cioè riduzione del 50% della frequenza del mal di testa), considerando che il tasso medio di risposta al placebo negli studi farmacologici sulla profilassi dell’emicrania negli adulti è stato solo del 22% . Pertanto, una grande dimensione dell’effetto placebo è una possibile spiegazione della mancanza di efficacia convincente in questa NMA, e di conseguenza la quantificazione dell’effetto placebo richiederebbe quindi un confronto con un gruppo non trattato, che è raramente incluso negli studi clinici.
Quindi la risposta di questa meta analisi in rete alla domanda “Quali sono i trattamenti farmacologici più efficaci, sicuri e accettati per la profilassi dell’emicrania nei bambini e negli adolescenti?” è che il confronto tra gli studi diretti e quelli controllati con placebo non ha riscontrato effetti significativi a lungo termine per la profilassi dell’emicrania rispetto al placebo, e che di conseguenza, considerando le limitate dimensioni dell’effetto, un approccio cauto, individuale e su misura alla profilassi dell’emicrania è di grande importanza.
Per questo particolare attenzione dovrà in futuro essere rivolta al confronto tra trattamenti farmacologici e psicologici, e ad una migliore quantificazione dell’effetto placebo nell’emicrania pediatrica, anche al fine di prendere in considerazione strategie di trattamento innovative che sfruttano l’effetto placebo nel trattamento dell’emicrania pediatrica. Così come la ricerca futura dovrebbe cercare di identificare i fattori associati alle risposte individuali alla profilassi farmacologica, analizzare le fluttuazioni della frequenza dell’attacco di emicrania nel tempo e determinare la lunghezza clinicamente rilevante del probabile trattamento profilattico, e identificare obiettivi non farmacologici per la profilassi dell’emicrania.
Efficacy, Safety, and Acceptability of Pharmacologic Treatments for Pediatric Migraine ProphylaxisA Systematic Review and Network Meta-analysis
Cosima Locher, PhD et al.
JAMA Pediatr. Published online February 10, 2020. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.5856
Pier Luigi Tucci
