La mucopolisaccaridosi di tipo II (malattia di Hunter), una malattia progressiva da accumulo lisosomiale legata all’X e caratterizzata da ridotta degradazione lisosomiale dei glicosaminoglicani (GAG) eparan e dermatan solfato, è causata da varianti del gene dell’iduronato 2-solfatasi ( IDS ) che codifica per l’enzima IDS. Si distinguono due fenotipi: (1) pazienti con la forma neuronopatica di MPS II che sviluppano una grave disabilità mentale durante l’infanzia, mostrano un graduale declino delle prestazioni motorie e generalmente muoiono prima dei 20 anni se non trattati, (2) pazienti con la forma non neuropatica che mostrano una progressione più lenta della malattia, uno sviluppo mentale vicino al normale e generalmente sopravvivono fino all’età adulta.
La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con idursolfasi ricombinante (Elaprase, Shire Human Genetic Therapies), registrata per i pazienti con MPS II dal 2007, ha mostrato effetti positivi sulla sopravvivenza globale, sulla crescita, sulla funzione fisica e respiratoria e sulla riduzione dei livelli di GAG nella milza, fegato, cuore e urina. Gli effetti clinici possono variare considerevolmente tra i pazienti sia perché l’ERT non può superare la barriera ematoencefalica con conseguente evoluzione della malattia cerebrale, sia per la presenza di anticorpi in circa il 50% dei pazienti sottoposti a trattamento ERT per MPS II con possibili, ma non ancora dimostrati, loro effetti sulle misure di esito.
Lo scopo di questo molto articolato studio era di valutare la relazione tra anticorpi anti-iduronato 2-solfatasi (IDS), genotipi IDS , fenotipi e il loro impatto nei pazienti con mucopolisaccaridosi di tipo II trattata con terapia enzimatica sostitutiva (ERT), analizzando una coorte di pazienti olandesi MPS II con una durata del trattamento ERT fino a 10 anni. Nei 17 pazienti esaminati sono state identificate 16 diverse varianti IDS. Otto pazienti (47%) hanno sviluppato titoli anticorpali superiori al titolo di fondo di 1:640. I titoli di picco mediani erano 1:5120, e i titoli hanno iniziato a svilupparsi a una mediana di 18 settimane raggiungendo valori massimi a una mediana di 36 settimane. Nei 3 pazienti che hanno sviluppato anticorpi, i titoli sono rimasti 1:2560 o superiori fino alla fine dello studio (4-10 anni dopo l’inizio dell’ERT). Altri cinque pazienti hanno mostrato titoli anticorpali a singoli punti temporali seguiti da normalizzazione ai livelli di fondo. I restanti nove pazienti avevano titoli anticorpali che non superavano i valori di fondo.
Titoli anticorpali. Classificazione dei pazienti in base ai titoli anticorpali. A, Pazienti con titolo sostenuto, indicati da linee rosse . B, Pazienti con titolo non sostenuto, indicati da linee blu . C, Pazienti a titolo non basso, indicati da linee grigie. Il background tecnico del test di immunoassorbimento enzimatico è indicato con una linea grigia tratteggiata
Da questi dati, dallo studio degli effetti neutralizzanti degli anticorpi anti-IDS in vitro, dall’analisi farmacocinetica per analizzare gli effetti degli anticorpi anti-IDS nei pazienti durante l’infusione con elaprase, dall’impatto degli anticorpi sui livelli di uGAG, DS e HS misurati al basale e durante ERT utilizzando la spettrometria di massa, gli AA. concludono che titoli anticorpali anti-IDS elevati di 1:5120 o più inibiscono l’assorbimento enzimatico e/o l’attività IDS e l’efficacia dell’ERT. I pazienti con la forma neuronopatica e la mancanza di espressione della proteina IDS erano più a rischio di sviluppare titoli sostenuti. Queste osservazioni consigliano pertanto sia il monitoraggio regolare (una volta ogni 6 mesi) degli anticorpi anti-IDS e dei livelli di uGAG, e nel caso vengano rilevati gli anticorpi, sia l’eseguire un test neutralizzante per testare gli effetti sull’assorbimento cellulare e sull’attività enzimatica. L’aumento dei livelli di uDS e uHS in combinazione con la presenza di anticorpi neutralizzanti è indicativo di una ridotta efficacia dell’ERT, obbligando quindi a valutare il possibile aumento del dosaggio di ERT, o se indurre la soppressione immunitaria o interrompere il trattamento con ERT.
Pier Luigi Tucci
Effect of Anti-Iduronate 2-Sulfatase Antibodies in Patients with Mucopolysaccharidosis Type II Treated with Enzyme Replacement Therapy
Audrey AM Vollebregt, et al.
https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2022.05.008
