Mentre in alcuni paesi i programmi di vaccinazione primaria sono adattati in caso di prematurità, la maggior parte dei paesi, compresi i Paesi Bassi e gli Stati Uniti, applica lo stesso programma primario e lo stesso calendario per tutti i neonati. Questo schema temporale e di dosaggio universale si basa di solito su studi clinici in neonati sani nati a termine, con dati limitati sui neonati pretermine. I neonati pretermine hanno maggiore suscettibilità alle infezioni a causa della diminuzione del trasferimento degli anticorpi protettivi materni e forse anche a causa della relativa immaturità del sistema immunitario. Tuttavia, il numero di neonati pretermine (<36 settimane di età gestazionale), e in particolare di neonati estremamente pretermine (<28 settimane di età gestazionale), è in costante aumento. Ad esempio nei Paesi Bassi (sede dello studio) nel 2018, l’8,5% delle nascite, circa 15.500 neonati, era pretermine, con lo 0,7% di questi estremamente pretermine. Malgrado questa evoluzione gli studi per valutare l’immugenicità dei vaccini di routine in questi bambini non sono numerosi e spesso sono eterogenei. Da un lato i limitati dati disponibili sulle risposte vaccinali nei neonati pretermine e soprattutto nei neonati estremamente pretermine indicano che le risposte anticorpali contro gli antigeni del vaccino proteico sono generalmente adeguate, mentre possono essere ridotte le risposte immunitarie agli antigeni polisaccaridi di Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae di tipo b. Tuttavia la popolazione studiata è spesso costituita da neonati pretermine con un’età gestazionale compresa tra 32 e 36 settimane, con pochi dati quindi sulle risposte ai vaccini nei neonati nati prima dell’età gestazionale di 28 settimane.
E’ stato quindi programmato e condotto uno studio di coorte multicentrico e prospettico per determinare l’immunogenicità del programma di vaccinazione nazionale di routine olandese nel primo anno di vita nei neonati pretermine suddivisi in 3 gruppi in base all’età gestazionale: meno di 28, da 28 a meno di 32 settimane e da 32 a 36 settimane. Anche le risposte agli antigeni del vaccino sono state confrontate con una coorte di controllo storica di neonati a termine. E’ comunque importante per ogni vaccino somministrato valutarne la sua immunogenicità, cioè l’entità e la durata dei livelli di anticorpi specifici prodotti.
Sono stati arruolati 296 neonati prematuri stratificati in base all’età gestazionale (gruppo di età gestazionale <28 settimane: n = 87; ≥28-<32 settimane: n = 119; ≥32-≤36 settimane: n = 90) e reclutati in 8 ospedali nei Paesi Bassi tra ottobre 2015 e ottobre 2017, con follow-up fino a 12 mesi di età (ottobre 2018) e confrontati con un gruppo di controllo di 66 neonati sani a termine di uno studio del 2011, immunizzati secondo lo stesso schema con gli stessi vaccini.
L’età gestazionale media complessiva era di 30,0 settimane con corrispondente peso medio alla nascita di 1415 g E’ già interessante notare come fosse il comportamento dei pediatri in questi bambini. Sono state, infatti, riscontrate differenze nella tempistica della prima vaccinazione tra i 3 gruppi pretermine, con una prima vaccinazione ritardata nel gruppo di età gestazionale inferiore a 28 settimane con un’età media di 69,2 giorni rispetto a 59,4 giorni per il gruppo di età gestazionale da 28 a meno di 32 settimane e 61,0 giorni per il gruppo di età gestazionale da 32 a 36 settimane. E anche una differenza nella finestra temporale tra la vaccinazione di richiamo e il campione di sangue post richiamo è stata osservata tra i gruppi di età gestazionale da 28 a meno di 32 e da 32 a 36 settimane.
Dei 296 neonati pretermine arruolati, 264 (89,2%) hanno completato il campionamento prevaccinazione e 220 (74,3%) hanno completato il campionamento del sangue in tutti e 3 i punti temporali. A 2, 3 e 4 mesi dalla nascita sono state somministrate tre dosi primarie del vaccino combinato difterite-tetano-pertosse acellulare -poliomielite-Haemophilus influenzae tipo b, epatite B, seguito da un richiamo a 11 mesi e da un vaccino coniugato pneumococcico 10-valente a 2, 4 e 11 mesi dalla nascita.
Nei 3 gruppi pretermine, i livelli anticorpali medi di IgG per i diversi antigeni del vaccino, dosati prima della vaccinazione, erano bassi, variando tra l’1,5% e il 54,9% con livelli di IgG al di sotto della soglia di protezione definita a livello internazionale, con l’eccezione della tossina tetanica, i cui livelli di IgG superiori al livello di protezione (>0,01 UI/mL) sono stati osservati nel 99,2% dei neonati.
Dopo la serie primaria, la percentuale di neonati pretermine in tutti i gruppi di età gestazionale che hanno raggiunto livelli di anticorpi IgG protettivi contro la tossina della pertosse, la difterite, il tetano e 6 sierotipi pneumococcici su 10 variava tra l’83,0% e il 100%, Haemophilus influenzae tipo b tra il 34,7% e il 46,2% (40,6% tra tutti i neonati pretermine in generale) e i sierotipi pneumococcici 4, 6B, 18C e 23F tra il 45,8% e il 75,1%. Dopo la dose di richiamo, i livelli di anticorpi protettivi sono stati raggiunti in oltre il 95% di tutti i gruppi pretermine, ad eccezione di Haemophilus influenzae tipo b (88,1%). In generale, le concentrazioni geometriche medie di tutti gli anticorpi indotti dal vaccino erano significativamente più basse in tutti i neonati pretermine rispetto ai neonati a termine, ad eccezione della tossina della pertosse e dei sierotipi pneumococcici 4 e 19F dopo la serie primaria e la vaccinazione di richiamo.
La maggior parte dei neonati pretermine – inclusi i neonati nati prima delle 28 settimane di età gestazionale – ha raggiunto livelli di IgG protettive contro la maggior parte degli antigeni dopo 3 dosi primarie di vaccinazioni DTaP-IPV-Hib-HepB a 2, 3 e 4 mesi. Tuttavia, la soglia IgG protettiva per Haemophilus influenzae b è stata raggiunta solo nel 40,6% dei neonati pretermine e per i sierotipi 4, 6B, 18C e 23F del vaccino pneumococcico nel 45,8% al 75,1% dei neonati, valore che è significativamente inferiore rispetto ai neonati a termine. I neonati pretermine nati prima della 28a settimana di gestazione presentavano il rischio più elevato di mancanza di livelli di anticorpi protettivi dopo le vaccinazioni con coniugati polisaccaridi.
Per tutti gli antigeni del vaccino, le concentrazioni medie geometriche dopo le vaccinazioni erano più basse nel gruppo con età gestazionale inferiore alle 28 settimane e significativamente più basse per quasi tutti gli antigeni rispetto agli altri 2 gruppi. Solo per la pertactina dell’antigene pertussis e per i sierotipi pneumococcici 1 e 6B non c’è stata alcuna differenza significativa tra l’età gestazionale inferiore a 28 settimane e da 28 a meno di 32 settimane. Ulteriori differenze significative nelle concentrazioni geometriche medie sono state osservate tra i gruppi di età gestazionale da 28 a meno di 32 settimane e da 32 a 36 settimane per tutti gli antigeni ad eccezione della tossina della pertosse.
Dopo la serie primaria, la percentuale di neonati pretermine in tutti i gruppi di età gestazionale che hanno raggiunto livelli di anticorpi IgG protettivi contro la tossina della pertosse, la difterite, il tetano e 6 sierotipi pneumococcici su 10 variava tra l’83,0% e il 100%, Haemophilus influenzae tipo b tra il 34,7% e il 46,2% (40,6% tra tutti i neonati pretermine in generale) e i sierotipi pneumococcici 4, 6B, 18C e 23F tra il 45,8% e il 75,1%. Dopo la dose di richiamo, i livelli di anticorpi protettivi sono stati raggiunti in oltre il 95% di tutti i gruppi pretermine, ad eccezione di Haemophilus influenzae tipo b (88,1%). In generale, le concentrazioni geometriche medie di tutti gli anticorpi indotti dal vaccino erano significativamente più basse in tutti i neonati pretermine rispetto ai neonati a termine, ad eccezione della tossina della pertosse e dei sierotipi pneumococcici 4 e 19F dopo la serie primaria e la vaccinazione di richiamo.
Anche se alla nascita il sistema immunitario dei neonati pretermine differisce da quello dei neonati a termine (minor numero assoluto di linfociti, cellule T, cellule B e cellule T-helper in particolare all’età delle prime vaccinazioni), il sistema immunitario dei neonati si adatta rapidamente allo stato di gravidanza e alla esposizione a molti stimoli all’inizio della vita, seguendo uno schema stereotipato L’età dei neonati al momento della prima vaccinazione è importante per la risposta anticorpale, con i neonati più anziani che rispondono con livelli di anticorpi più elevati. E come abbiamo già evidenziato, l’inizio delle vaccinazioni è spesso ritardato nei neonati pretermine, specie in quelli estremamente prematuri: forse questo ritardo potrebbe in parte spiegare le buone risposte in questo gruppo? Il ruolo degli anticorpi trasmessi passivamente dalla madre, ad eccezione di quelli del tetano, nell’influenzare la risposta vaccinale era negativo. Da un’altra visuale il ritardare le prime vaccinazioni nei neonati pretermine prolunga anche la finestra di suscettibilità alle malattie prevenibili con il vaccino, visto anche il loro diverso grado di protezione a seconda degli antigeni testati. I risultati potrebbero non essere generalizzabili a paesi con vaccini e programmi di vaccinazione diversi per i neonati pretermine nel primo anno di vita.
I risultati di questo studio potrebbero non essere generalizzabili a paesi con vaccini e programmi di vaccinazione diversi per i neonati pretermine nel primo anno di vita.
Va comunque sottolineato che l’alta percentuale di neonati pretermine non protetti contro Haemophilus influenzae di tipo b fino alla dose di richiamo può avere implicazioni cliniche se la protezione del gregge è bassa e deve essere presa in considerazione quando si consigliano i programmi nazionali di vaccinazione per i neonati pretermine. Nel caso fosse confermata da altri studi, forse potrebbe essere necessaria un’ulteriore vaccinazione di richiamo dopo la serie primaria.
Pier Luigi Tucci
Association of Routine Infant Vaccinations With Antibody Levels Among Preterm Infants
Elsbeth D. M. Rouers, et al.
JAMA. 2020;324(11):1068-1077. doi:10.1001/jama.2020.12316
